一、项目背景

　　1.1 研究现状及意义

　　肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，国内肺癌的发病率和死亡率占城市恶性肿瘤之首位。小细胞肺癌（SCLC）占全部肺癌病例的近15%，呈现恶性程度高，早期广泛转移，大部分患者确诊时已是广泛期。局限期SCLC的中位OS为15-20个月，5年生存率20-25%，广泛期SCLC的中位OS为9-11个月，5年OS率2-6%。SCLC治疗方法40余年未有根本变化，无论局限期还是广泛期，一线标准化疗方案EP/CP，虽然SCLC首程放化疗敏感，但复发率高、侵袭性强、生长迅速，很快容易复发转移，而且复发后再治疗困难，化疗抗拒，有效率不高，这使得复发性SCLC的治疗成为临床实践中的重要挑战。目前，对于复发性SCLC，拓扑替康是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的二线标准治疗方案，但是其有效率低，铂类敏感复发有效率24%，铂类抗拒2-6%，总体PFS约3-4个月，OS约6-8个月。二线治疗的其它化疗药物，如依立替康、替莫唑胺（TMZ）（中位PFS 3.5个月）、氨柔比星、蒽环类药物为基础的治疗方案同拓扑替康的疗效相近。如何有效提高SCLC二线治疗疗效是值得进一步研究和探索的。

　　1.2 免疫检测点CTLA-4、PD-1和PD-L1抑制剂抗肿瘤作用

　　大量的临床研究表明抗PD-1/PD-L1抑制剂单用治疗NSCLC有效率接近20%，但是对于治疗过的SCLC的疗效有限。目前，国内外指南推荐的SCLC免疫治疗是广泛期SCLC一线PD-L1抑制剂和化疗联合治疗和三线PD-1抑制剂单药应用（目前帕博利珠单抗的FDA三线适应症已撤消，纳武利尤单抗保留）。尽管SCLC肿瘤突变负荷比较高（TMB,中位8mut/Mb），但肿瘤组织检测表明<20%sclc的pd-l1表达>1%，并且肿瘤微环境呈现免疫抑制状态，T淋巴细胞侵润少，肿瘤抗原呈递少的特点。以上原因导致SCLC免疫治疗有效率低，多个PD-1/PD-L1抑制剂的临床研究也得出一致性结果。因此，采取联合治疗的策略提高SCLC免疫治疗的疗效是重要的研究方向。目前已有一些研究表明，PARP抑制剂和高低剂量放疗可提高免疫治疗的疗效。

　　1.3 PARP抑制剂的抗肿瘤作用

　　近年来有些研究表明DDR (DNA damage response)通路这个靶点如PARP(poly  ADP ribose polymerase)抑制剂可作为SCLC的治疗策略，并且也观察到DDR通路与抗肿瘤免疫反应有关。PARP全称为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种DNA修复酶，在DNA损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。很多抗肿瘤药以损伤肿瘤细胞的DNA达到杀灭肿瘤的目的，但是肿瘤细胞可以激活自身DNA损伤修复体系进行修复，PARP、BRCA的同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HR)等均是修复体系的一环，是细胞中的两种重要DNA修复蛋白，PARP主要修复DNA的单链损伤，而BRCA则主要修复DNA的双链损伤。PARP抑制剂可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、增强肿瘤细胞DNA对损伤因素的敏感性。2017年有文献报导了PARP抑制剂Olaparib和PD-L1抑制剂联合治疗三阴乳腺癌临床前模型表现出了协同增效的作用。Triparna Sen等通过体内外研究发现SCLC中PARP抑制剂通过STING信号介导的T细胞活化，增加了抗肿瘤的免疫反应。作者既往发现PARP在SCLC肿瘤组织中超表达，临床前模型显示PARP抑制剂有抗SCLC作用，而且近期的临床研究证实一些SCLC患者能从PARP抑制剂治疗中临床获益。

　　复发SCLC的快速耐药，决定了传统二线治疗的疗效差。为提高SCLC二线治疗的疗效，必须进行开创性探索性研究。通过以上阐述可以看出，PARP抑制剂因其独特的作用机理，表现为放化疗增敏剂和免疫调节剂。高低剂量放疗的免疫调节作用，提高了免疫治疗的疗效。本研究希望通过以上多种治疗方法的联合，达到有效提高SCLC二线治疗的疗效，延长生存，并观察毒副反应的发生率。

　　为了深化肿瘤领域研究开展，提升我国基础科研能力，响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“放疗同步PARP抑制剂+替莫唑胺联合免疫检查点抑制剂对首次治疗失败后SCLC的疗效观察”项目。

　　二、项目内容

　　观察SCLC首次治疗失败后采用转移灶/原发灶SBRT和低剂量放疗同步PARP抑制剂+替莫唑胺及PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的疗效和安全性。

　　入组患者是有病理证实的一线治疗失败后复发进展的SCLC患者入组，针对患者原发灶/转移病灶的大小、位置，确定SBRT治疗靶区和处方剂量、同步低剂量放疗靶区和处方剂量，同步口服PARP抑制剂氟唑帕利、烷化剂替莫唑胺，3周方案，4周期，同步PD-1/PD-L1抑制剂静点，Q3W，直至毒副反应无法承受，最多至两年。高低剂量放疗根据病灶多少，结合口服静点药物周期，可重复2-3次。

　　三、项目对象

　　病理证实的一线治疗失败后复发进展的SCLC患者。

　　四、项目时间

　　自2022年6月至2027年12月

　　五、项目联系人

　　朱少敏 电话：15010624992