项目背景

　　1.1 研究现状及意义

　　肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，虽然有手术、化疗、放疗、靶向治等多种治疗措施，但其5年生存率仍较低，仅为16.8%-18%。世界各国科学家正在努力探索有效的肺癌治疗方法。针对肺癌靶基因的治疗方法成为近年来研究的热点之一。目前针对非小细胞肺癌EGFR突变、EML4-ALK融合、ROS1重排的靶向药物已经十分成熟，存在相应基因突变的患者进行针对性的靶向治疗可以明显的改善患者的生存期，提高患者的生活质量。但只有部分非小细胞肺癌患者存在EGFR突变，EML4-ALK融合，ROS1重排，仍有很多肺癌患者无法接受基因靶向治疗，因此探究肺癌发病的更多分子机制，寻找更多治疗靶点，已成为亟待解决的重要问题。

　　1.2 miR-19b-1-5p在肺癌中的作用

　　MicroRNAs（miRNAs）是一类长度介于19-25bp的非编码RNA，其主要通过结合到特定靶基因的3’UTR、5’UTR或编码区形成部分互补序列，从而影响靶基因转录的稳定性及转录后翻译进程，人类大约30-50%的蛋白编码基因的表达受miRNAs的靶向调控。我们前期研究发现miR-19b-1-5p高表达肺癌患者生存期高于miR-19b-1-5p低表达患者，这提示我们miR-19b-1-5p与肺癌发生发展具有相关性，并且在肺癌H1975细胞系中过表达miR-19b-1-5p明显降低了Integrinβ4表达，这提示miR-19b-1-5p可能通过参与调控Integrinβ4进而影响肺癌的发生发展。

　　成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）家族由四种酪氨酸激酶受体组成，包括 FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4,并且 FGFR 在细胞外区域具有三个免疫球蛋白样结构域。FGFR 参与胚胎发生过程中的细胞存活，增殖，分化和运动的调节，成人组织细胞的稳态和癌症的发生。不同的成纤维细胞生长因子（fibroblast  growth  factor，FGF）与相应的 FGFR 结合可以刺激不同的细胞内信号级联。与相应 FGFR 结合后，FGF 可触发 FGFR 的自身磷酸化，从而导致酪氨酸激酶结构域从无活性形式到活性形式的结构变化。随后，FGFR 激活的酪氨酸激酶域与 FGFR 结合的适配器分子一起，在基质结合位点导致其他酪氨酸残基磷酸化。FGF信号可诱导 RAS-ERK、PI3K-AKT、DAG-PKC/PKD信号级联和IP3 介导的 Ca2 +释放的激活。FGFR2 及其相关的 FGF 信号级联通过调节癌症干细胞，细胞增殖，细胞凋亡和血管生成在恶性肿瘤的发展中发挥重要作用。通过抑制肺癌细胞中 FGFR2 的活性，能够减少下游MAPK和PI3K信号通路的表达。国内外已进行很多关于FGF2的表达对 NSCLC 预后的影响的相关研究。FGF2 与扩增的 FGFR1c 或 FGFR2c 结合，或与突变的 FGFR2 异常结合，异常活化后激活下游的ERK1/2信号传导通路，参与了NSCLC的发生发展。并有研究证明：配体 FGFs 与受体 FGFR1 和 FGFR2 结合后可能促成了肺恶性肿瘤的新生血管生成。通过生物信息学预测及我们前期实验结果验证，FGFR2的表达受miR-19b-1-5p靶向调控, 但是截至目前，miR-19b-1-5p靶向FGFR2在肺癌中的作用及相关机制鲜有报道。因此针对 miR-19b-1-5p靶向FGFR2的研究有可能进一步明确它们在非小细胞肺癌发生发展中发挥的作用。

　　1.3 Integrinβ4在肺癌中的作用

　　Integrinβ4已被证实在肺癌发生和发展中发挥着关键作用，上调其表达可促进肺癌细胞生长、迁移及侵袭能力，并可增加肺癌细胞对顺铂的耐药性。Integrinβ4及粘着斑激酶都是粘着斑复合物的主要成分，粘着斑复合物在细胞外及细胞间调节信号及机械力的传递中发挥重要作用。 而Paxillin的表达与肺腺癌的发展和转移具有相关性,并且Paxillin磷酸化可以活化MAPK/ERK通路，增加Bcl-2表达及对顺铂的耐药。Integrinβ4能够与MET受体络氨酸激酶相互作用，在非小细胞肺癌中促进肿瘤侵袭，同时Integrinβ4与其异二聚体能形成促进非小细胞肺癌肿瘤细胞发展的微环境。然而Integrinβ4轴是否参与了FGFR2介导的NSCLC的进展还不清楚。

　　为了深化肿瘤领域研究开展，提升我国基础科研能力，响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“miR-19b-1-5p靶向FGFR2在肺癌发生发展中的作用和机制研究”项目。

　　项目内容

　　课题拟从细胞系-动物模型两个层次阐明肺腺癌细胞中miR-19b-1-5p靶向FGFR2调控Integrinβ4，影响肺癌发生发展的分子机制，具体内容概括如下：

　　（1）(1)细胞水平探究miR-19b-1-5p靶向FGFR2进而调控Integrinβ4，从而抑制肺癌进展。

　　（2）动物水平探究miR-19b-1-5p靶向FGFR2进而调控Integrin β4，从而抑制肺癌进展。

　　项目对象

　　肺癌细胞系及动物模型。

　　项目时间

　　自2022年2月至2026年1月

　　项目联系人

　　朱少敏 电话：15010624992