项目背景

　　1.1 研究现状及意义

　　原发性肝癌是第三大癌症死亡原因，其中肝细胞癌的发病率占原发性肝癌的80%，其致病原因主要由肝炎（HBV，HCV等）引起，其他病因也包括：饮酒过量，吸烟，肥胖以及遗传等各种因素。2020年全球约有906,000例肝癌新病例和830,000例死亡病例。免疫抑制剂的问世一定程度上延长了HCC有效治疗的窗口期，但这并不意味着我们已经找出了HCC治疗的终极方案。或许只有进一步探寻有效的生物学治疗靶点并在此基础上结合包括免疫学在内更多肿瘤相关领域的研究，才是肿瘤学研究的正确出路。

　　1.2 免靶联合在肝癌治疗中的作用

　　PD-L1是一种40kD的跨膜蛋白，由CD274基因编码，诱导表达于T细胞、B细胞、树突细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、骨髓来源的肥大细胞和非造血细胞的表面上，在干扰素及其他炎症因子刺激应答的肿瘤组织和其他组织中都可能会迅速上调。PD-1/PD-L1通路激活后，在癌症、妊娠、组织移植以及自身免疫病中均发挥抑制免疫系统的作用。目前随着PD-1/PD-L1等免疫抑制剂联合靶向治疗方案的应用在HCC的治疗中已产生了突破性进展，尤其是在HCC转化治疗领域（即IIb-IIIa期HCC）作出了突出贡献。

　　此外，仑伐替尼是一个多靶点的血管生成抑制剂，靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-a、KIT、RET等。REFLECT研究证实仑伐替尼在晚期肝癌一线治疗的地位获得成功，尤其在亚裔人群中效果更为显著。目前，靶免治疗联合已经成为包括HCC在内的多种恶性肿瘤的有效干预手段，并且打破了索拉非尼长年作为中晚期HCC一线治疗方案的疗效瓶颈。但免疫治疗的提升空间远不止于此，仍然具有可观的研究前景及潜力。

　　1.3 YKT6与免疫检查点CD274、免疫细胞的相关机制

　　YKT6 是一种 SNARE 蛋白，参与调节外泌体的产生和释放。 YKT6已被证明在包括口腔鳞状细胞癌癌、胰腺癌和非小细胞肺癌在内的肿瘤中高度表达，并且与肿瘤进展有关。通过对YKT6相关的免疫检查点及免疫细胞分析，有助于帮助我们找出YKT6的潜在生物学意义及HCC肿瘤作用发生的潜在治疗靶点。

　　目前在HCC领域不论是CD274在HCC中的分子生物及免疫学相关的机制，YKT6的表达量对HCC中仑伐替尼药敏性验证，亦或是通过研究YKT6与肿瘤微环境中的各类免疫细胞间的有效调控机制均有助于探索甚至优化肿瘤免疫治疗的诊疗方案。并且在之前的研究中均未有过相关报道。了解上述YKT6相关的作用关系均有助于发掘 YKT6依赖的基因调控机制并将为HCC提供有效的预后生物标志物和个体化治疗。

　　为了深化肿瘤领域研究开展，提升我国基础科研能力，响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“YKT6与免疫检查点CD274、免疫细胞相关机制研究及对仑伐替尼药敏性实验研究”项目。

　　项目内容

　　研究旨在通过研究YKT6在肝细胞癌中与CD274及仑伐替尼的作用关系及相关免疫细胞的机制，以讨论YKT6的临床意义及免疫，分生调节机制。我们基于生信分析获得YKT6在HCC中的表达情况，预后相关分析，功能富集状态，药敏性分析以及其与免疫细胞及各免疫检查点的相关性，并希望通过分子生物学及免疫学相关实验对YKT6与 CD274间的作用机制，YKT6与仑伐替尼药敏性关系进行研究，本实验尝试探寻YKT6相关的分子通路、免疫机制、以及YKT6的表达量与HCC中仑伐替尼药敏性关系验证。

　　项目对象

　　肝癌细胞系及动物模型。

　　项目时间

　　自2023年1月至2025年12月

　　项目联系人

　　朱少敏 电话：15010624992