项目背景

　　1.1 胰腺癌治疗现状

　　胰腺癌被医学界誉为“癌中之王”，是恶性肿瘤中预后最差的癌症之一[1]，严重威胁人类的生存与健康。这种癌症早期确诊率低，确诊后患者一年内死亡率接近80%，5年存活率低于1%。和其它癌症一样，传统上对胰腺癌病人的治疗也主要通过三个方面：手术切除、细胞毒素治疗（化疗、放疗）以及靶向性治疗。然而在诊断时只有10%至15%的胰腺癌患者有机会进行手术切除，且术后复发率高达80%，虽然近年来采用了新的优化治疗方案，比如吉西他滨联合纳米紫杉醇（AG）或5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂（FOLFIRINOX）的四药联合治疗，但由于疾病本身侵袭性高，异质性强，内源性及获得性耐药率高，治疗效果并没有取得突破性进展，使其发病率与死亡率几乎相等，比如美国2019年确诊了56770例胰腺癌而同时有45750例死亡病例。有研究预测，2030年胰腺癌将在肺癌之后成为美国癌症相关死亡的第二大原因，而近年来我国胰腺癌的发病率也在逐年攀升。这表明胰腺癌对人类健康的影响在增大，亟需寻找有效治疗手段以应对未来可能的严重威胁。另一方面，免疫治疗已经成为一种新的肿瘤治疗手段而越来越广泛地被研究和应用，开始具有和传统治疗手段同等重要的地位[4]。免疫治疗是指通过调控免疫检查点分子的活性来影响免疫响应过程，减弱其对免疫细胞活化的共抑制功能，从而增强免疫响应能力并对疾病进行治疗。肿瘤的免疫治疗一般是通过增强人体的免疫机能来提高对癌细胞的杀伤能力。因此，肿瘤免疫治疗的靶标一般不是直接针对肿瘤细胞，而是针对患者的免疫系统。虽然现阶段针对胰腺癌的免疫治疗并没有产生理想的效果，但由于存在多种免疫检查点分子可作为潜在的免疫治疗靶标，有可能存在与胰腺癌关系更密切的免疫检查点分子。若能够寻找并确定与胰腺癌密切相关的免疫检查点分子,将能够极大提升胰腺癌肿瘤免疫治疗的重要性并可以潜在提高胰腺癌治愈率。

　　1.2 TIGIT/CD155通路与胰腺癌关系

　　在TIGIT/CD155通路与胰腺癌关系的研究中，发现CD155在胰腺癌组织中表达，而且CD155表达量高的胰腺癌患者预后要差于CD155表达量低的患者。研究也发现胰腺癌病人的肿瘤组织中CD155的表达量要高于正常组织，同时胰腺癌病人NK细胞上CD226和CD96的表达量会降低，而TIGIT的表达量则没有发生变化；而且抑制CD96可以延缓胰腺癌的复发。而申请人的前期研究也表明TIGIT在胰腺癌组织中高表达。这些研究显示TIGIT/CD155信号通路分子在胰腺癌中可能具有重要作用。但是阻断TIGIT/CD155信号后是否能够达到治疗胰腺癌的目的，尚需要系统性的研究加以明确。

　　TIGIT/CD155信号通路是一个多分子系统，由具有相反生物功能的分子组成。不同分子在相应细胞上的表达量是决定该信号通路调制作用的关键因素之一；另一个关键因素则是不同分子对之间的亲和力差异。研究发现TIGIT与细胞上表达的CD155的亲和力要高于CD226，但可溶形式的CD155却与CD226的亲和力更高，而且在肺癌、乳腺癌等癌症组织可以高表达可溶形式的CD155。这也使TIGIT/CD155信号通路与肿瘤关系的研究变得更为复杂。另一方面，TIGIT、CD226、CD96与CD155相互作用的复合物结构也已经被解析，这些结构之间具有很大的相似性，这表明这些系统相互作用的差异来自于氨基酸序列差异的细节，因此有必要在分子层次上研究TIGIT/CD155信号通路中各受体与配体的相互作用。

　　为了深化肿瘤领域研究开展，提升我国基础科研能力，响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“TIGIT/CD96/CD155信号通路在胰腺癌免疫治疗中的作用及机制研究”项目。

　　项目内容

　　本项目拟结合肿瘤学、免疫学、生物化学、分子生物学、生物物理学、分子动力学模拟动态结构分析等多学科的研究手段在TIGIT/CD155信号通路在胰腺癌免疫治疗上的应用价值及相关受体分子（TIGIT、CD96）与CD155相互作用机制两个方面进行研究，为制定胰腺癌免疫治疗新策略提供信息和理论基础。

　　为实现研究目的，本项目主要研究内容如下：

　　1）探索TIGIT/CD155信号通路在胰腺癌免疫治疗上的应用价值。

　　2）TIGIT/CD155信号通路分子与CD155相互作用特性及共信号分子机制研究。

　　项目对象

　　小鼠脾脏T淋巴细胞，293细胞，Jurkat细胞,胰腺癌细胞系，小鼠，人源化小鼠，体外重组蛋白

　　项目时间

　　自2022年5月至2025年5月

　　项目联系人

　　朱少敏 电话：15010624992