项目背景

　　1.1 桥本氏甲状腺炎研究现状

　　桥本氏甲状腺炎是由桥本医生1912年首先报道的第一例慢性淋巴细胞性甲状腺炎而命名，是一种器官特异性自身免疫疾病。近10年桥本氏甲状腺炎的发病率逐年上升。大量回顾性临床统计资料显示，患有桥本氏甲状腺炎的人群中甲状腺癌的发病率是普通人群的2-4倍。这种发病率明显升高的现象引起广大学者的高度重视，研究其相互关系也成为目前的热点问题。但桥本氏甲状腺炎是否促进甲状腺癌的发生目前仍存在争议，其主要原因是桥本氏甲状腺炎诱导甲状腺癌发生的具体分子机制尚不清楚，缺乏理论及实验研究的证据。

　　1.2 甲状腺癌的发生机制

　　近年的文献报道， PI3K/AKT径路活化，以及由RET/PTC重排、BRAF变异引起的MAPK传导路径活化是目前已知的导致甲状腺癌发生的主要信号传导径路。其中造成RET/PTC重排的主要原因被认定为放射线损害，而且在桥本氏甲状腺炎组织样本中极少出现。BRAF变异的发生率在单纯的乳头状甲状腺癌（乳头状甲状腺癌占全部甲状腺癌的95%）中常见，但在桥本氏甲状腺炎合并乳头状甲状腺癌的患者中BRAF变异的发生率较低。PI3K/AKT信号通路异常活化可以导致乳头状甲状腺癌的发生，这一观点已经被研究者广泛认同，尤其在甲状腺炎合并甲状腺癌的样本中，AKT的表达及磷酸化程度都明显高于单纯甲状腺癌。PI3K/AKT信号径路异常活化在乳头状甲状腺癌的发生中具有重要作用。目前针对PI3K/AKT的小分子抑制剂相应被开发并用于临床，但由于PI3K/AKT 激酶抑制剂具有严重的毒性反应，包括乏力，高血压，腹泻及皮肤毒性等，导致11-73%的患者被迫减量，7-25%的患者放弃治疗。所以PI3K/ AKT 激酶抑制剂的使用只能局限于晚期或发展快速的甲状腺癌患者。目前尚未发现适合早期预防甲状腺癌或毒副作用较小的药物。因此，寻求新的、潜在的预防和治疗桥本氏甲状腺炎诱发甲状腺癌的靶点成为研究者关注的热点及难点。

　　慢性炎症诱发肿瘤形成是常见的临床现象，炎性细胞浸润区域存在大量的趋化因子及生长因子，作用于细胞表面含有酪氨酸激酶的膜蛋白受体（如VEGFR、EGFR、Tie2等），从而激活PI3K/AKT信号通路，改变其下游因子表达，诱导肿瘤的发生。内皮细胞特异性酪氨酸酶受体（Tyrosine Kinase Receptors 2，Tie2）属于酪氨酸激酶受体家族中的一员，是血管生成素-1(Angiopoietin-1，Ang1)的受体，配体Ang1与Tie2受体结合使Tie2磷酸化，激活MAPK信号径路和PI3K/AKT信号径路。申请者留学日本时所在的研究小组在针对Ang1/Tie2信号径路的研究中发现，Tie2磷酸化可选择性激活PI3K/AKT信号径路，在细胞与细胞、细胞与基质的相互作用中发挥重要作用。在大肠癌的研究中发现，Ang1/Tie2信号径路参与并促进大肠癌的发生。另有研究报道，Ang1/Tie2信号径路在创伤及炎症等病变中也起到一定作用。由于其下游PI3K/AKT信号径路异常活化在乳头状甲状腺癌的发生中具有重要促进作用，因此，Ang1/Tie2信号系统在桥本氏甲状腺炎诱导甲状腺癌中发挥怎样的作用引起了我们的关注。

　　为了深化肿瘤领域研究开展，提升我国基础科研能力，响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“Ang1/Tie2信号径路在桥本氏甲状腺炎诱导甲状腺癌发生中的作用及分子机制的研究”项目。

　　项目内容

　　慢性炎症与肿瘤发生有着密切的关系，但桥本氏甲状腺炎导致甲状腺癌的作用机制尚不明确。Ang1、Tie2在甲状腺炎组织中大量表达，其信号活化程度与PI3K/AKT径路活化、Gal3超表达等促甲状腺癌发生因素相关。本课题拟应用反映信号活化程度Tie2磷酸化抗体，通过甲状腺细胞联合淋巴细胞共同培养，在甲状腺滤泡上皮细胞中探查Tie2磷酸化表达的特异性和敏感度，评价其在甲状腺疾病病理诊断中的作用及意义；以野生型、变异型Tie2转染甲状腺滤泡上皮细胞为实验平台，应用人重组Ang1蛋白、MAPK、PI3K小分子抑制剂，以及Gal3 shRNA激活或阻止信号径路，通过体内外实验，明确Ang1/Tie2信号径路在桥本氏甲状腺炎诱导甲状腺癌发生过程中的作用，阐明具体的分子机制。为预防及治疗桥本氏甲状腺炎诱发甲状腺癌寻求新的靶点提供理论基础。

　　项目对象

　　淋巴细胞、甲状腺滤泡上皮细胞单独或联合培养及实验动物模型。

　　项目时间

　　自2023年1月至2026年12月

　　项目联系人

　　朱少敏 电话：15010624992