项目背景

　　闪电放射治疗指应用高于常规放射治疗几千倍以上的剂量率将目标放射治疗剂量在极短的时间内完成照射。闪电放射治疗的剂量率多数定义为≥40Gy/s，与之相对应的常规放射治疗剂量率为0.01Gy/s。闪电放射治疗的完整定义包括很多物理学参数如：重复率，脉冲数量和宽度，总的照射时间等。在近期多数的闪电放射治疗的实验中能够产生闪电放射治疗效应的条件多数为1.8-2微秒内产生1-10个脉冲，总的照射时间小于200毫秒，同时脉冲内的剂量率大于1.8X105Gy/s。

　　闪电放射治疗生物效应是指同等放射治疗剂量条件下，与常规放射治疗剂量率相比较，闪电放射治疗能够有效保护正常组织，并达到相似的肿瘤杀伤效果。这种独特的保护作用并没有随着单次照射剂量的提高而显著降低，使得给予肿瘤更高剂量成为可能。

　　既往体外细胞实验结果证实超高剂量率的闪电放射治疗与常规剂量率放射治疗相比能够显著降低基因组的不稳定性。我们更加关注的小鼠闪电放射治疗的肺纤维化动物模型研究。模型中给予单次30Gy的剂量分别按照闪电放射治疗的剂量率（≥40Gy/s）和常规放射治疗剂量率（≤0.03Gy/s）进行照射，而后分别针对正常组织和肿瘤组织进行超高剂量率的闪电放射治疗效应进行研究。其中闪电放射治疗的剂量率是通过直线加速器以的电子线的方式产生的，常规放射治疗的剂量率是通过直线加速器以低电流的模式产生的电子线或者137Cs同位素的照射方式实现的。实验结果显示闪电放射治疗能够非常显著减少正常组织损伤，同时针对肿瘤的治疗效果闪电放射治疗与常规放射治疗相似。重点关注的肺纤维化的结果：接受常规放射治疗动物100%出现了肺纤维化，而闪电放射治疗照射的动物则没有出现急性肺炎和晚期的肺纤维化。这些实验结果证实了闪电放射治疗能够极大程度降低正常组织放射性毒性，同时能够保持与常规放射治疗一致的抗肿瘤作用。2018年6月在瑞士医学科学院进行了第一例FLASH治疗皮肤肿瘤人体试验研究。肿瘤在治疗后约10天开始缩小，36天达到完全缓解，并在随访的时间内，肿瘤对治疗的反应持续存在。证实这项技术在临床上是安全可行的，具有理想的疗效以及对正常组织的保护作用，提示我们可以进一步开展临床评价研究。目前FDA已批准的首个FLASH疗法临床试验的研究性器械豁免，将以实验性治疗模式进行超高剂量率放射治疗。FLASH疗法采用超高剂量率，通常在小于1秒的时间内完成，可比常规放射治疗快100倍以上。

　　放射性肺炎基础研究表明肺泡上皮细胞是放射治疗肺损伤的关键靶器官。肺泡上皮受到损伤后其内的固有淋巴细胞会在后续的肺炎症反应、组织重塑以及纤维化形成过程中起到重要作用。其中IL-33/ST2作为其中的代表性细胞因子因其在组织损伤后会由肺泡上皮细胞产生，并有固有淋巴细胞和Treg细胞调节参与组织修复而受到关注。有研究表明IL-33能够通过提高TH2细胞因子水平加重博来霉素导致的肺纤维化程度。针对IL-33的抗体应用后能够显著减轻博来霉素导致的肺炎和肺纤维化。IL-33作为IL-1家族中的一员在维持组织和代谢稳态以及炎症反应中均起到重要作用，但其在放射性肺损伤所导致的放射性肺炎肺纤维化研究中未见报道。因此研究放射治疗通过IL-33/ST2信号轴调节TH2细胞因子的方式影响肺组织损伤和修复而造成的放射性肺炎肺纤维化具有重要的临床意义。为后续以IL-33/ST2信号轴为靶点的干预和治疗提供了理论基础。

　　为了深化肿瘤领域研究开展，提升我国基础科研能力，响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“闪电放射治疗通过减少淋巴细胞损伤减轻放射性肺损伤的作用及机制的研究”项目。

　　项目内容

　　利用原创的闪电放射治疗对血液中循环淋巴细胞损伤减轻从而保护正常组织的理论构建了数学模型。此模型从放射物理、放射生物和动态流体损伤等多角度证实了闪电放射治疗的剂量率阈值及保护效应。应用闪电放射治疗数学模型和生物模型以及分子生物学实验深入解析了闪电放射治疗通过减少对IL-33/ST2信号通路的影响减少Th2细胞因子保护正常肺组织。为现有闪电放射治疗肺组织保护作用的机制提出了全新的阐述，为闪电放射治疗的临床转化提供了坚实的基础。具体内容如下：

　　（1）以原创的闪电放疗肺损伤数学模型（流动血液中淋巴细胞损伤+器官固有淋巴损伤）为基础，进行全梯度剂量率的放射性肺损伤动物模型。观察放射性肺损伤程度随着剂量率变化的差异化表现。

　　（2）揭示闪电放疗通过调节IL-33相关的细胞因子对放射性肺损伤的保护机制。

　　（3）应用目标基因敲除动物模型深入阐明闪电放疗通过减少对IL-33/ST2信号通路的影响减少Th2细胞因子IL4、IL5和IL13升高保护正常肺组织。

　　项目对象

　　实验动物模型。

　　项目时间

　　自2021年3月至2026年2月

　　项目联系人

　　朱少敏 联系电话：15010624992