一、项目背景

胃癌（Gastric cancer,GC）在东亚、东欧和南美洲仍然是癌症死亡的重要原因，每年死亡人数超过70万人。约70%以上的新发病例和死亡病例来自发展中国家，造成了不容忽视的社会负担。寻找早期评价淋巴结转移的生物标记物进而开发治疗靶点对于GC的治疗至关重要，特别是针对于淋巴结转移相关的分子调控机制，包括GC细胞的趋化运动以及淋巴管的生成等。

肿瘤异质性在GC中极为常见，这也是困扰研究人员的一大难题。临床中常常发现，进展期GC患者即使TNM分期相同，也可能出现显著不同的预后。约60%的GC患者肿瘤组织测序存在明显的组织异质性，这给传统二代测序的方法来寻找针对于淋巴结转移的关键分子带来困难。

ITGA4的全名是：整合素亚基Alpha4，整合素是异二聚体整合膜蛋白，由α链和β链组成，在细胞表面粘附和信号传导中起作用。编码的前原蛋白经过蛋白水解加工以产生包含Alpha4亚基的轻链和重链。该亚基与β1或β7亚基结合形成可能在细胞运动和迁移中起作用的整合素。这种整合素是治疗多发性硬化症、克罗恩病和炎症性肠病的治疗靶点。但到目前为止，ITGA4基因在GC中的研究却未见报道。

为了探究ITGA4影响胃癌细胞侵袭、转移的确切分子机制，我们首先对246例组织进行根据ITGA4分组的GSEA富集分析，结果显示ITGA4显著影响了INFLAMMATORYRESPONSE信号通路。我们根据ITGA4的表达水平对患者进行高表达和低表达分组，对两组患者的组织进行免疫细胞成分分析，结果显示ITGA4主要与巨噬细胞浸润相关。且ITGA4的mRNA表达水平主要与多种趋化因子相关。我们应用ELISA分析了ITGA4过表达细胞系各种趋化因子的表达，结果显示ITGA4过表达的细胞系中CXCL1——巨噬细胞趋化因子表达明显升高。

为了给患者提供更佳的健康服务，响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“ITGA4通过上调CXCL1影响肿瘤相关巨噬细胞促进胃癌转移机制的研究”项目。

二、项目内容

本课题将通过人GC细胞原代培养，采用免疫共沉淀、western blot、qPCR、ELISA、免疫共沉淀等手段，从分子、细胞、体内实验等层次围绕以下目标进行研究。

1. 明确ITGA4促进GC细胞增殖、侵袭的作用；

2. 揭示ITGA4在与CDP结合解除CXCL1限制中的确切机制；

3. 明确ITGA4过表达是否会进一步诱导巨噬细胞发挥促癌的作用；

4. 在动物模型进行体内实验验证ITGA4对于GC的增殖、侵袭、转移功能。

旨在为临床实践中胃癌早期预测淋巴结转移提供新的生物标记物以及为胃癌治疗提供新靶点和新策略。

三、项目对象

    AGS-ITGA4，AGS-pLVX，AGS-shITGA4，AGS-pLKO，HGC-ITGA4，HGC-pLVX，HGC-shITGA4和HGC-pLKO细胞系细胞、裸鼠模型。

四、项目时间

自2023年7月至2028年7月

五、项目联系人

   朱少敏  联系电话：15010624992