项目背景

　　软组织肉瘤在我国发病率约为2.38/10万，每年新发病例约4万，虽然在成人恶性肿瘤中占比约1%，但在恶性程度高和亚型众多是软组织肉瘤的主要特点，其亚型超过50种，而且每一种亚型之间的驱动基因又有不同，导致软组织肉瘤的靶向药物研发进展缓慢,化疗对于软组织肉瘤的效果总体不够理想，接受化疗的患者，平均只能存活8-12个月。此外软组织肉瘤的常用化疗药物比如阿霉素、异环磷酰胺等，都有较为严重的毒副作用。

　　在过去的数十年间，软组织肉瘤的药物研发相较其他实体瘤的进展明显缓慢。软组织肉瘤抗血管治疗所幸，科学家们寻找到一种“广谱”靶向药——抗血管生成药物，国内软组织肉瘤二线抗血管药物推荐有培唑帕尼、瑞戈非尼与阿帕替尼。培唑帕尼是第一个被美国FDA批准（2012年4月）用于二线治疗软组织肉瘤的靶向药物，其III期临床PALETTE研究显示，与安慰剂对比，培唑帕尼能显著延长患者的无进展生存期（mPFS：4.6月vs1.6月），但是总生存期（OS）没有显著差异。而且培唑帕尼并不是对所有类型的软组织肉瘤均有效，获批适应症中排除了脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤。瑞戈非尼的Ⅱ期临床（REGOSARC研究）数据表明，对既往接受过蒽环类药物治疗的软组织肉瘤患者，瑞戈非尼对多种软组织肉瘤有疗效（对比安慰剂，PFS：4.0月vs1.0月，OS：13.4月vs9月），但是与培唑帕尼一样，瑞戈非尼对脂肪肉瘤的治疗效果不佳,且其软组织肉瘤适应症并未在美国获批。但培唑帕尼与瑞戈非尼的软组织肉瘤适应症均未在中国获批。2019年6月24日，阿帕替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。

　　在肿瘤发生发展过程中，肿瘤与宿主免疫系统的关系经历了肿瘤细胞被免疫系统识别和消除→免疫平衡→肿瘤细胞和免疫系统共存→免疫逃逸。免疫逃逸阶段的特点是抑制配体和细胞因子的上调、MHC I类分子表达减少、髓系来源的抑制细胞数量增加。这种整体的免疫抑制环境导致肿瘤抗原提呈不佳，并掩盖了肿瘤不受免疫监视和免疫消除的影响。然而，放疗可能会“揭开”肿瘤的这种面纱，使其对先天免疫系统和获得性免疫系统都可见。放疗不仅直接杀死肿瘤细胞，而且通过STING介导的DNA传感通路激活先天和获得性免疫反应。STING通路对于保护宿主免受DNA病原体的侵袭至关重要。当检测到细胞质DNA的存在时，环磷酸腺苷合成酶(cGAS)的产物环磷酸腺苷(cGAMP)通过STINT-TBK-IRF3-NFκB信号通路激活STING，上调I型干扰素基因的转录。STING通路在抗癌免疫中起着关键作用，据报道，该通路在包括结直肠癌和黑色素瘤在内的癌症中经常发生失活。越来越多的证据表明STING在抗肿瘤免疫中起重要作用，STING激动剂可能是一种很有前途的癌症治疗药物。已有研究表明，通过瘤内注射STING激动剂直接激活STING可导致局部和系统的抗肿瘤免疫反应。尽管大量研究表明STING具有免疫刺激功能，但STING通路在抗肿瘤免疫中的作用是相当耐人寻味的。一项研究表明，放疗后的STING激活可能导致免疫抑制。放疗诱导的STING和I型干扰素激活通过CCR2通路将髓系来源的抑制细胞募集到受照射的肿瘤区域，导致免疫抑制和放疗耐受。此外，从受损的癌细胞释放的DNA如何转移到抗原提呈细胞以激活STING通路的机制仍不清楚。肿瘤不是由肿瘤细胞组成的孤岛，而是由基质细胞和血管支撑的复杂器官。基质细胞及其分泌的信号(细胞因子、趋化因子和生长因子)构成了肿瘤微环境的主要部分。2019年12月23日，发表在Nature Immunology 的文章详细介绍了放疗驱动的细胞信号对肿瘤微环境的免疫学影响。研究者认为，放疗导致肿瘤微环境中的恶性细胞、间质细胞、内皮细胞和免疫细胞中促生存和促死亡通路的差异化激活，从而通过多种非冗余机制引起深远的细胞学上和生物学上的重构，这些机制包括选择性地消除特定的放疗敏感细胞类型和由此导致的特定细胞功能的丧失，死亡了的放疗敏感细胞局部释放细胞因子和危险信号，以及存活的放疗耐受细胞改变细胞因子的分泌。然而，放射治疗和免疫治疗的联合可能是一把双刃剑。由于免疫检查点阻断改变了免疫力和免疫耐受之间的平衡，因此，肿瘤识别可能性的增加伴随着正常组织更高的免疫反应率。

　　近年来随着免疫治疗的快速发展，其在软组织肉瘤中的应用也日益得到重视，但由于免疫治疗本身是一个复杂的体系，发展尚未成熟，因此，目前在软组织肉瘤领域，尚未能够发挥重要作用，甚至于存在鱼目混珠的情况。如何将免疫治疗以最恰当的模式应用到软组织肉瘤的治疗中，是一个关键问题。

　　为了深化肿瘤领域研究开展，提升我国基础科研能力，响应国家不断深入并提升医疗水平的精神。北京医学奖励基金会特设立“放疗+卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对复发、转移不可切除晚期软组织肉瘤的疗效观察研究”项目。

　　项目内容

　　本研究计划招募35名软组织肉瘤患者，并具有软组织肉瘤病理证据（除去脂肪肉瘤、血管肉瘤及骨肉瘤）。入组患者满足复发、转移手术无法再次切除晚期软组织肉瘤，患者必须年满18岁或以上才能入组；ECOG表现状态为0-1，并且至少接受过一次全身化疗。研究设计-放疗：行CT引导下靶区定位，并结合MRI等其他影像学结果进行靶区勾画。采用IMRT或射波刀治疗。原位复发灶：采用低剂量分割照射，GTV为复发瘤床，CTV包括原瘤床或手术瘢痕纵向外放5cm、横向外放2-3cm,包全整个术后瘢痕和引流口。CTV剂量为50Gy，GTV局部补量至66-70Gy；转移病灶：采用高剂量分割照射，GTV为转移病灶，剂量结合患者转移部位考虑8Gy×3-5f。同步卡瑞利珠单抗免疫治疗及阿帕替尼靶向治疗。研究终点：ORR、安全性、TTP、PFS、OS。

　　项目对象

　　软组织肉瘤患者

　　项目时间

　　自本项目启动之日起至2023年4月30日止

　　项目联系人

　　乔栋梁 联系电话：13811117387